La taille des particules est un paramètre critique dans l'industrie pharmaceutique et doit être considérée selon plusieurs aspects différents. Les particules sont présentes sous forme de poudres, de suspensions ou d'émulsions et chaque état doit être caractérisé et contrôlé en qualité avec la plus grande traçabilité et précision afin d'éviter les risques pour la santé.
Analyse de la taille des particules en pharmacie : plus que l’analyse des médicaments
D'une part, la taille des particules est une préoccupation majeure dans le développement de médicaments, affectant le taux d'absorption et la biodisponibilité des ingrédients pharmaceutiques actifs (API).
À cet égard, le taux de dissolution et, par conséquent, la biodisponibilité des API en poudre sont particulièrement importants dans les formulations nécessitant une libération contrôlée ou retardée dans l'organisme. Les systèmes de délivrance de médicaments tels que les liposomes dans la plage des nanomètres doivent être contrôlés en ce qui concerne la taille et la stabilité afin de garantir la plus haute efficacité du médicament ou le ciblage de types cellulaires spécifiques.
D'autre part, comme pour la plupart des autres applications, la taille des particules affecte également le comportement d'écoulement des produits pharmaceutiques, influençant les propriétés de production, de stockage, de transport et d'emballage des formulations.
Principes actifs pharmaceutiques (API)
Le terme ingrédients pharmaceutiques actifs (API) définit le composant biologiquement actif d'un produit médicamenteux (comprimé, gélule, crème, injectable) qui induit les effets souhaités. En plus de l'effet thérapeutique prévu, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques doivent être prises en compte.
Pour cette raison, la taille des particules est une préoccupation majeure dans le développement de médicaments influençant la stabilité, le taux d'absorption et la biodisponibilité en général. Les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) ne peuvent pas être liés à un type spécial de molécule mais couvrent des protéines, des acides nucléiques, une large gamme de petites molécules telles que des peptides, des dérivés d'acides gras, des stéroïdes ou des glycosides, et bien plus encore. La stabilité et la réactivité de ces molécules dépendent souvent des conditions environnementales. La température, le pH, les concentrations en sel ou les excipients affectent leur réactivité, les charges de surface peuvent changer, ou des multimères et agrégats inactifs peuvent se former. Les mesures de taille des particules par diffusion dynamique de la lumière peuvent être utilisées pour surveiller, vérifier et effectuer un contrôle de qualité sur la taille des particules des API afin de juger de la stabilité de la taille et d'optimiser les formulations. Le couplage des APIs aux nanoparticules ou à d'autres systèmes de nanotransporteurs peut être surveillé et vérifié pour son efficacité et sa stabilité.
Le graphique de la Figure 1 compare la distribution de la taille des particules de l'insuline, une hormone peptidique, à température ambiante et exposée à 80 °C. À température ambiante, l'insuline présente une distribution monomodale avec un mode autour de 5 nm. L'exposition à la chaleur entraîne la formation de multimères inactifs apparaissant comme des pics de plus haut ordre.
Figure 1 : Distribution de la taille des particules d’insuline pondérée par l’intensité. Les mesures à température ambiante (RT) montrent une distribution monomodale avec une taille de pic inférieure à 10 nm. Le chauffage à 80 °C entraîne une agrégation de l'insuline et plusieurs pics d'ordre supérieur. CC BY 4.0 licensed
Les mesures du potentiel Zêta par diffusion de la lumière électrophorétique éclairent davantage la stabilité électrostatique des suspensions colloïdales pharmaceutiques, mais aussi – et non moins important – sur la charge de surface des molécules dans des solvants définis. Une magnitude dans le potentiel zêta supérieure à 30 mV est qualifiée de stable électrostatiquement. En passant, en plus de la stabilisation électrostatique, la stabilisation cinétique et stérique peut également avoir un impact majeur sur la stabilité des suspensions et/ou des émulsions. Puisque la charge de surface des cellules est généralement négative, la charge de surface des molécules destinées à interagir et à être absorbées par les cellules est d'une grande importance. Le graphique (Figure 2) montre une distribution du potentiel zêta d'un anticorps monoclonal IgG dans l'eau. Un potentiel zêta moyen de 10,5 mV pourrait être obtenu.
Figure 2 : Mesure du potentiel Zêta d'une solution d'anticorps à 5 mg/mL à pH = 5,9. Un potentiel zêta moyen de 10,5 mV pourrait être obtenu. CC BY 4.0 licensed
Systèmes de délivrance de médicaments
La médication est souvent limitée en raison de barrières physiologiques telles que le transport dans le système circulatoire, le passage de la barrière hématoencéphalique, ou simplement des cellules et des tissus. Des effets secondaires graves peuvent être observés causés par des médicaments interagissant avec des tissus sains. Les médicaments avec une très faible solubilité dans l'eau rencontrent souvent des problèmes de délivrance tels qu'une biodisponibilité limitée ou une capacité de diffusion réduite dans la membrane externe, ce qui nécessite des doses plus élevées (1). Les thérapies par petites molécules, y compris les protéines et les peptides, les anticorps monoclonaux (mAbs) et les acides nucléiques, ont fourni de nouvelles fonctions thérapeutiques mais aussi des défis tels que la stabilité ou les exigences de livraison intracellulaire (2).
Les systèmes de délivrance de médicaments sont conçus pour surmonter ces problèmes par une délivrance ciblée et/ou un relâchement contrôlé des agents thérapeutiques (3). La gamme de systèmes de livraison est très large et augmente de plus en plus avec le développement de nouveaux médicaments et leurs besoins spécifiques en matière de livraison et de libération. Juste pour en mentionner quelques-uns : microparticules enrobées, nanoparticules à base de lipides (micelles, liposomes, particules semblables à des virus), nanoparticules solides, micro-encapsulations, hydrogels et implants à libération contrôlée (2). Pour les systèmes de livraison à l'échelle nanométrique, la taille des particules est un paramètre critique affectant et définissant l'absorption par le corps et les cellules. Ici, la technique de diffusion dynamique de la lumière permet le développement, l'optimisation et le contrôle de la qualité des systèmes de délivrance à l'échelle nanométrique tels que les liposomes. La température, le pH et les problèmes de stabilité peuvent être surveillés et résolus. Pour plus de détails, veuillez suivre les liens.
Excipient et complexes d'excipients
Les formes de dosage solide telles que les granulés, les comprimés et les capsules sont les plus répandues sur le marché. Ils se composent d'un mélange d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et d'excipients. Un excipient est une substance formulée avec l'API garantissant une stabilisation à long terme, augmentant les formulations solides qui contiennent seulement de petites quantités d'API, ou conférant un avantage thérapeutique à l'API. Le type d'excipient ou la combinaison d'excipients influence non seulement la fluidité, la compatibilité et la compressibilité du produit final, mais peut également modifier des attributs des formes posologiques finales tels que l'uniformité du contenu, la viscosité, la solubilité, le taux de dissolution dans le corps et l'absorption du médicament (4). La distribution de la taille des particules de deux excipients différents obtenus par diffraction laser en mode sec est montrée dans la Figure 3.
Figure 3 : Distribution de la taille des particules pondérée par le volume de deux excipients différents mesurée en mode sec. CC BY 4.0 licensed
La densité, la porosité et la distribution de la taille des particules des granulés sont des paramètres à prendre en compte pour optimiser le conditionnement avant la compression des comprimés et le remplissage des capsules.
Le temps de dissolution et le taux des complexes d'excipients API sont critiques pour la stabilité, le dosage et l'absorption de l'API par le corps. À titre d'exemple, le graphique de la Figure 4 montre la diminution de la valeur D50 pondérée par le volume des granulés de vitamine C dans des capsules retard dispersées dans l'eau au fil du temps déterminée par diffraction laser. Environ 20 heures sont nécessaires pour atteindre une taille de particule minimale stable.
Figure 4 : Dissolution des granules de vitamine C des capsules à libération prolongée dans l'eau, affichée sous forme de valeurs D50 pondérées par le volume au fil du temps. CC BY 4.0 licensed
Granulation et Séchage : le Choix des Excipient est Important
Dans l'industrie pharmaceutique, non seulement la taille des particules mais aussi la forme des particules est un paramètre critique. La forme influence significativement la fluidité des poudres, la précision du mélange et du dosage, la formation des comprimés et le comportement de dissolution. L'analyse de la distribution de la taille des particules et de la morphologie de divers échantillons de vitamine C a révélé des caractéristiques distinctes en fonction de leur source et de leur forme (Figure 5).
Trois types de vitamine C ont été examinés : poudre de vitamine C (rouge), capsules de dépôt de vitamine C (bleu) et extrait de vitamine C d'acerola (gris). La poudre de vitamine C a montré une distribution monomodale avec la plus petite taille de particule parmi les trois échantillons, avec une taille de particule moyenne (xFmin) d'environ 44 µm. Cette taille de particule fine pourrait potentiellement améliorer le taux de dissolution et la biodisponibilité.
En revanche, la poudre de vitamine C a montré une distribution bimodale, avec la population de particules principale allant de 100 micromètres à 600 micromètres, et une population secondaire allant de 20 micromètres à 100 micromètres. La forme de dépôt de la vitamine C présentait la plus grande taille de particules, avec des particules d'environ un millimètre de diamètre. Cette taille plus grande est probablement due à la conception intentionnelle de la forme du dépôt pour une libération prolongée. De plus, les images de la caméra confirment la forme sphérique des particules de dépôt, soutenant davantage leur rôle dans la libération contrôlée.
Figure 5 : Superposition des distributions de taille des particules par volume (xFmin) de trois échantillons différents de vitamine C
Références
- Systèmes de délivrance de médicaments à base de nano : développements récents et perspectives futures. Patra, J.K., Das, G., Fraceto, L.F. et al. 2018, J Nanobiotechnol.
- L'évolution des technologies de livraison de médicaments commerciaux. Vargason, A.M., Anselmo, A.C. & Mitragotri, S. s.l. : Nat Biomed Eng, 2021, Vol. 5.
- https://www.nibib.nih.gov/science-education/science-topics/drug-delivery-systems-getting-drugs-their-targets-controlled-manner.
- en.wikipedia.org/wiki/Excipient.
